国家海洋药物和生物制品产业联盟

近日，中国科学院海洋研究所海洋生物制品研究组在壳寡糖精准制备及其抗炎特效序列密码解析方面取得新进展。相关成果发表在国际期刊Carbohydrate Polymers。

糖类与核酸、蛋白质共同构成生命体系中重要的信息载体。核酸和蛋白质的功能高度依赖其单体排列序列，作用机制已较为明晰；但相较于后两者，糖链单体序列与其生物学功能的构效关系仍有待进一步阐明，探索糖链、疾病与药物三者相互联系的基础科学问题已成为生物学领域的前沿问题。甲壳素，又叫几丁质，是从虾、蟹等水产甲壳动物外壳中提取的一种天然线性多糖，壳聚糖是甲壳素的脱乙酰化产物，其单糖结构单元为氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖。壳寡糖是甲壳多糖的降解产物，被发现能够调节机体免疫炎症平衡，有效缓解体内外炎症损伤。然而，传统壳寡糖通常是不同聚合度、乙酰化程度及单体排列方式的复杂混合物，很难识别其抗炎活性中心，如何解码壳寡糖的抗炎功能特效序列，对于揭示复杂壳寡糖链所携带的生物学信息、促进壳寡糖在生物医药领域的应用开发具有重要意义。

本研究利用VcCOD、NodB和ArCE4等多种具有不同区域选择性的甲壳素脱乙酰酶，通过单酶催化与多酶组合催化的精准调控策略，特异性脱除壳寡糖非还原端及糖链内部特定位点的单个或多个N-乙酰基，成功精准制备出20余种单一聚合度（二糖~五糖）、单体序列明确的壳寡糖，构建了特异性壳寡糖单体库（图1）。其中，以“A”表示N-乙酰氨基葡萄糖，以“D”表示氨基葡萄糖，并通过一级、二级质谱技术，对所有制备寡糖的单体排列顺序进行了结构确认。

图1 聚合度2～5、单体序列明确的壳寡糖的精准制备

研究发现，即使聚合度和乙酰化程度相同，不同单体排列顺序的壳寡糖仍表现出显著不同的抗炎活性。非还原端含有DDA序列的DDAA、DDAD和DDAAA对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞NO释放均表现出较强的抑制作用，其中四糖序列DDAA的活性显著优于AAAA、DAAA、ADAA、DDDA和DDDD等其他同聚合度寡糖，表明非还原端DDA基序可能是决定壳寡糖抗炎活性的核心关键结构。进一步研究表明，特定序列壳寡糖DDAA可降低内毒素血症小鼠的炎症因子水平，改善相关血清生化指标及小肠组织损伤，并维持肠道和肾脏线粒体结构完整性；在本研究条件下，40mg/kg  剂量的DDAA在部分抗炎及组织保护指标上表现出优于阳性药物地塞米松的效果（图2）。

图2 特定序列壳四糖DDAA的体内外抗炎活性

该研究首次从单体排列顺序层面揭示了壳寡糖抗炎活性的序列依赖性调控规律，证明复杂糖链携带由单体序列编码的关键生物学信息，为解析壳寡糖“糖质密码”及开发结构明确的抗炎功能分子提供了理论基础。

中国科学院海洋研究所为论文第一完成单位，朱思琦硕士研究生、胡敏敏博士研究生和李安邦博士研究生为共同第一作者，李克成研究员为通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

论文信息：

Siqi  Zhu#, Minmin Hu#, Anbang Li#, Wentong Hao, Xiangyun Ge, Haoyue Yang,  Yupeng Li, Jingwen Li, Song Liu, Ronge Xing, Pengcheng Li, & Kecheng  Li*. Monomer sequence governs the anti-inflammatory activity of chitooligosaccharides. Carbohydrate Polymers, 2026, 390, 125718. 

https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2026.125718