综述的主要目的与意义

这篇综述于2024年12月2日在线发表于Natural Product Reports。主要目的是系统总结海洋蓝藻来源的抗癌天然产物在发现、开发和临床应用方面取得的重要进展。作者重点梳理了以下几个方面:

1. 不同类型的海洋蓝藻抗癌天然产物的化学结构特征、作用机制、临床开发现状
2. 这些天然产物衍生的抗体-药物偶联物(ADCs)的研发历程和临床应用
3. 海洋蓝藻抗癌天然产物的化学合成策略、构效关系和药物优化
4. 海洋蓝藻抗癌天然产物在药物发现中面临的挑战和解决方案

作者指出,海洋蓝藻是一类具有广泛遗传多样性和代谢多样性的微生物,能够产生大量结构新颖、作用独特的抗癌天然产物。随着基因组学和合成生物学等技术的发展,海洋蓝藻天然产物的发现和开发迎来新的机遇。在这一背景下,有必要对该领域的研究现状和未来方向进行系统梳理,为后续研究提供参考。

>Marine cyanobacteria are prolific sources of anticancer natural products, including the tubulin agents dolastatins 10 and 15 which were originally isolated from a mollusk that feeds on cyanobacteria. Decades of research have culminated in the approval of six antibody-drug conjugates (ADCs) and many ongoing clinical trials.

海洋蓝藻抗癌天然产物研究的发展历程

综述将海洋蓝藻抗癌天然产物的研究历程大致划分为发现阶段、机制阐明阶段和临床开发阶段。

在发现阶段,科学家从海洋软体动物、海绵等生物中分离鉴定了一系列具有抗癌活性的多肽类化合物,如海兔毒素(Dolastatins)、隐藻肽(Cryptophycins)等。后续研究发现,这些化合物的真正来源是海洋蓝藻。此外,通过对海洋蓝藻进行大规模筛选,科学家又发现了许多新型抗癌天然产物,如阿普毒素(Apratoxins)、拉尔唑(Largazole)等。

在机制阐明阶段,研究者利用化学生物学和细胞生物学手段,阐明了不同海洋蓝藻抗癌天然产物的作用机制。例如,海兔毒素和隐藻肽能够与微管蛋白结合,抑制微管的动态变化,从而阻断细胞有丝分裂;阿普毒素能够靶向并抑制Sec61转运蛋白,干扰蛋白质的共翻译转运过程,导致内质网应激和细胞凋亡;拉尔唑是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,能够调控基因表达。这些重要发现为后续的药物优化提供了理论基础。

在临床开发阶段,一些海洋蓝藻抗癌天然产物被开发成为新型ADCs。其中,以海兔毒素衍生物MMAE和MMAF为有效载荷的多个ADCs已经获批上市,用于治疗淋巴瘤、膀胱癌等恶性肿瘤。目前,更多的海洋蓝藻天然产物及其衍生物正处于临床试验阶段。例如,以卡马霉素类似物为载荷的ADCs正在开发中。

海洋蓝藻抗癌天然产物研究的新突破: 从结构新颖到作用独特

本综述系统梳理了海洋蓝藻来源抗癌天然产物研究的重要进展,重点关注了以下几类具有代表性的化合物:微管蛋白抑制剂、共翻译转运抑制剂、蛋白水解酶抑制剂、表观遗传调控剂等。这些研究成果在化合物的结构修饰、活性评价、作用机制和开发应用等方面,都取得了一系列新认知和新突破。

发现结构新颖的微管蛋白抑制剂

微管蛋白是抗癌药物的重要作用靶点。来源于海洋蓝藻的多肽类化合物中,不乏高选择性、高效力的微管蛋白抑制剂。其中最著名的当属海兔毒素类(Dolastatins)化合物,尤其是Dolastatin 10和15。

Dolastatins are presumably also produced by marine cyanobacteria, evidenced by cryptophycin-24 (arenastatin A) that was isolated from the cyanobacteria-harboring marine sponge Dysidea arenaria.

Dolastatin 10及其衍生物独特的化学结构,赋予其极高的抗肿瘤活性。多个以单甲基琥珀酰亚胺(MMAE)和单甲基奥立妥(MMAF)为有效载荷的抗体-药物偶联物(ADCs)已获批上市,用于淋巴瘤、膀胱癌等适应症的治疗(图2)。

图2 Dolastatin 10及其衍生物开发的ADCs

近期,另一株佛罗里达蓝藻中分离得到Gatorbulin-1,具有独特的五肽环结构。晶体学研究揭示,其与微管蛋白的结合位点不同于其他已知的微管蛋白抑制剂(图9)。这一发现为后续药物设计提供了新的结构基础。

图9 Gatorbulin-1的结构及其与微管蛋白的结合模式

Gatorbulin-1 (GB1, 37a, Fig. 9) was described in 2021 from a Floridian Lyngbya confervoides by the Luesch group. The structure determination was achieved through standard 2D NMR coupled with 15N NMR, pinpointing the presence of a primary, secondary and tertiary amide as well as a hydroxamate group that was critical for the antiproliferative effects.

阐明共翻译转运抑制剂的作用机制

Apratoxins和Coibamides是两类从海洋蓝藻中分离得到的细胞毒素,但其抗肿瘤作用机制在很长一段时间内不甚清楚。

Two anticancer natural product classes from marine cyanobacteria, apratoxins and coibamides, have been demonstrated to act via this mechanism, by targeting Sec61.

直到最近,研究者利用遗传学和晶体学手段,揭示了它们通过抑制Sec61转运蛋白而干扰共翻译转运过程,导致内质网应激和细胞凋亡(图12)。高分辨率的晶体结构清楚展现了Apratoxin F与Sec61复合物的结合模式(图14),为基于此靶点的先导化合物优化提供了重要线索。

图12 Sec61抑制剂干扰共翻译转运的机制示意图

图14 Apratoxin F与Sec61复合物的结合模式

同时,细胞水平的研究表明,Apratoxins能够选择性下调多种参与肿瘤发生的跨膜蛋白,如EGFR、HER2等,这也为其作为抗肿瘤药物提供了新的作用机制。

Apratoxin S4 (45e) was proled against panels of cancer cells characterized by differential sensitivity to RTK inhibitors due to receptor mutations, oncogenic KRAS mutations, or activation of compensatory pathways. Apratoxin S4 (45e) was active at low-nanomolar to sub-nanomolar concentrations against panels of lung, head and neck, bladder, and pancreatic cancer cells, concomitant with downregulation of EGFR and other RTKs.

发现特异性蛋白水解酶抑制剂

多种海洋蓝藻来源的环肽类天然产物具有抑制弹性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等的活性,在肿瘤转移和血管生成方面具有重要作用。以Symplostatin 5、Molassamide为代表的一系列环肽能特异性抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE),其作用位点已被计算模拟和晶体学研究所证实(图43)。

图43 Lyngbyastatin 7和Tutuilamide A与HNE和KLK7的对接模型

Molassamide (181b) rst reported from the assemblages of Dichothrix utahensis, by the Luesch group, as a representative member of the Ahp-Abu cyclodepsipeptide family was shown to prevent CD40 proteolytic processing in biochemical assays at 1 mM and in MDA-MB-231 breast cancer cells at 10 mM, when exogenously adding 100 nM HNE.

此外,Kempopeptins B和C能够抑制胰凝乳蛋白酶的活性,其作用机制已被分子对接研究所揭示(图45)。这些发现为开发高选择性的蛋白水解酶抑制剂提供了新的先导化合物。

图45 Kempopeptin C与胰凝乳蛋白酶的对接模型

发现新型表观遗传调控剂

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂是公认的表观遗传药物靶点。源自海洋蓝藻的Largazole是一种独特的硫酯前药,可在体内水解释放出具有锌螯合能力的硫醇,从而抑制HDACs的活性。分子对接研究揭示了其与HDAC1的结合模式(图26),为后续的构效关系研究奠定了基础。值得一提的是,Largazole对HDAC1-3具有选择性,而对HDAC6的抑制活性较弱。这一特点或许能降低其毒副作用。

图26 Largazole硫醇与HDAC1的对接模型

Largazole thiol (113a0) exhibited potent, sub-nM activity against class I isoforms HDAC 1, 2, and 3 (Ki of 0.07, 0.07, 0.17 nM), and to a much lesser extent class IIb isoform HDAC6 (Ki 25 nM).

另一种海洋蓝藻来源的HDAC抑制剂Santacruzamate A,含有羟肟酸片段,能够特异性抑制HDAC2,并在小鼠移植瘤模型中增强PD-1抗体的抗肿瘤活性。这些研究成果为开发高选择性的表观遗传药物提供了重要思路。

小结

海洋蓝藻来源的抗癌天然产物研究近年来取得了一系列重要进展。通过化学结构修饰、构效关系研究、作用机制解析和药代动力学优化,研究者发现了多个结构新颖、作用独特的先导化合物,如微管蛋白抑制剂Gatorbulins、共翻译转运抑制剂Apratoxins、蛋白水解酶抑制剂Molassamides、表观遗传调控剂Largazole等。这些化合物或其衍生物在肿瘤细胞增殖、侵袭转移和血管生成等多个环节,展现出良好的药理活性和开发潜力。随着现代药物研发技术的进步,将天然产物优化成临床候选药物的成功案例有望不断涌现。海洋蓝藻无疑是抗肿瘤药物发现的重要源泉和宝库.

对海洋蓝藻抗癌天然产物研究前景的展望

关于海洋蓝藻抗癌天然产物未来的发展趋势,作者提出了以下几点有价值的见解和预测:

1. 随着基因组测序和生物信息学等技术的发展,利用基因组序列预测和指导天然产物的发现将成为重要的研究策略。基因组数据显示,许多海洋蓝藻的生物合成潜力还远未得到充分挖掘。

Lastly, we have only seen the tip of the iceberg of specialized metabolites from marine cyanobacteria, as genome or meta-genome sequencing suggest that the biosynthetic potential is oentimes 10-fold higher than what is observed at the chemical level.

1. 对海洋蓝藻抗癌天然产物作用机制和分子网络的深入解析,有望发现新型抗癌药物靶点,阐明肿瘤发生的分子机制。ADCs等递送技术的改进和创新,将大大拓宽海洋蓝藻抗癌天然产物的应用范围。

Fundamentally, both the supply problem and novel pharmacological action need to be addressed in order to differentiate the compounds from other agents in development or in the clinic. For almost all compounds discussed in this review, the key biology (target) and chemistry (supply) issues have been solved. Some compounds may not have drug-like properties; however, they could provide the basis for the design of compounds with similar pharmacology that are more amenable for development.

1. 合成生物学和定向进化技术在海洋蓝藻次生代谢工程方面的应用,将显著提升天然产物的产量和结构多样性,推动先导化合物的优化和临床开发。

Translating biosynthetic potential into screenable and therefore actionable compounds through synthetic biology is another exciting avenue in the eld and for drug discovery.

一方面,随着现代生物技术的飞速发展,人们对海洋蓝藻次生代谢的认识将不断深入,有望发现大量结构新颖的抗癌先导化合物。另一方面,领先的给药技术如ADCs的进步,将为许多结构独特但药学性质欠佳的天然产物注入"第二春"。我相信,随着多学科交叉研究的不断深入,海洋蓝藻抗癌天然产物定能成为新药研发的重要源泉。

文章的主要启示和建议

作为一名对海洋蓝藻抗癌天然产物领域感兴趣但没有太多背景知识的读者,我认为本综述的主要启示和参考价值在于:

1. 系统梳理了研究进展和代表性成果
   综述对海洋蓝藻抗癌天然产物研究的发展脉络和里程碑式的成果进行了系统回顾,提供了很好的知识框架和文献线索。
2. 深入解读了作用机制和药物开发策略
   综述对几类有代表性的海洋蓝藻抗癌天然产物的作用机制进行了深入剖析,并就如何解决临床开发面临的障碍提出了建设性的方案。这些内容有助于读者把握该领域的研究思路和技术路线图。
3. 展望了未来发展方向和研究机遇
   作者对海洋蓝藻抗癌天然产物研究的前沿方向和趋势进行了深入展望,提出了颇具洞察力的观点和预测。这启发读者从多学科交叉的视角思考未来的突破点和创新方向。

对于没有相关背景的读者而言,要快速读懂这篇综述可能有一定难度。一方面,文中涉及大量复杂的化学结构式和合成路线,理解起来比较吃力。另一方面,作者有时会使用专业术语,没有添加额外的背景知识介绍。建议读者在阅读时注意以下几点:

1. 重点把握综述的结构框架和核心观点,抓住关键词和总结性结论。
2. 对于化合物的结构和合成细节,可以选择性阅读,重点理解其药理活性和构效关系。
3. 善用参考文献和引文,追踪文中提及的关键文献,进一步了解感兴趣的课题。
4. 学会从跨学科的视角思考问题,关注化学、生物学、药学等不同领域的研究进展如何融合与互补。

总之,这是一篇高质量的综述文章,系统总结了海洋蓝藻抗癌天然产物研究的重要进展,并对该领域的未来发展提出了独到见解。对于有志于从事相关研究的科研工作者和对开发海洋药物资源感兴趣的读者而言,都值得认真阅读。

>Marine cyanobacteria are a promising source of new drug candidates, particular for cancer, as validated by the approval of several ADCs with cyanobacteria-based cytotoxic payloads. As demonstrated in the review, many compounds from these sources represent new chemical scaffolds that target novel pharmacological space.

Biosyn导师：Ranjala Ratnayake

https://pharmacy.ufl.edu/profile/ratnayake-ranjala/

Ranjala Ratnayake博士是一位经验丰富的天然产物化学家。她分别于1996年和2002年在斯里兰卡开放大学获得理学学士和理学硕士学位。2007年,她在澳大利亚昆士兰大学Robert J. Capon教授的指导下获得博士学位。

随后,Ratnayake博士在马里兰州弗雷德里克的美国国家癌症研究所(NCI)分子靶标开发项目(MTDP)以及佛罗里达大学(UF)完成了博士后训练。目前,她是佛罗里达大学药物化学系的研究副教授。

在她的研究生涯中,Ratnayake博士主要致力于小分子化合物的表征、分析方法开发、筛选以及天然产物的作用机制研究。她在这些领域做出了卓越贡献,尤其是在dolastatin 15、apratoxins、gatorbulins、lagunamides和largazole等海洋天然产物的研究方面。

迄今为止,Ratnayake博士已经发表了50多篇同行评议的研究论文,展现了她在天然产物药物发现领域的专业素养和学术影响力。作为该篇综述的通讯作者,她对海洋蓝藻抗肿瘤天然产物研究的前沿进展有着全面而深刻的洞察。

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